داء الألزهايمر: إعاقة الظلام

داء الألزهايمر: إعاقة الظلام(*) يمكن للتدخل قبل ظهور الأعراض أن يكون مفتاحا لإبطاء أو إيقاف السبب الرئيس للعتاهة(1). <G.ستيكس> مفاهيم مفتاحية    مازال معدل حدوث داء الألزهايمر بارتفاع مع زيادة عمر الناس، ومازلنــا نفتقـر إلى عـلاجـات ناجعة له.    قد يرجع سبب فشل بعض الأدوية الحديثة هو أنها جُربت في مرحلة متأخرة من المرض.    قد تتيح التقنيات الجديدة للكشف عن المرض قبل ظهور أعراضه، اختبار الأدوية في مرحلة تكون فيها أكثر فعالية. محررو ساينتفيك أمريكان يأخذ الكاتب الكولومبي <G.G.ماركيز>(2), في تحفته السحرية الواقعية «مئة عام من العزلة(3)», القارئ إلى قرية ماكوندو في الغابة الأسطورية بمشهد كثير التردد, حيث يعاني السكان فقدانا كليا للذاكرة. وهذه العلة تمحو «اسم ومفهوم الأشياء وأخيرا هوية الأشخاص». واستمرت هذه الأعراض إلى أن أحَضر غجري مسافر شراباً «معتدل اللون» أعاد إلى السكان عافيتهم. أما في القرن الحادي والعشرين, وفيما يقابل ما حدث لأهالي بلدة ماكوندو, تمكن مئات عدة من سكان مدينة ميديلين الكولومبية, القريبة من مناطق زراعة البن, من الحصول على فرصة المساعدة على البحث عن النسخة الواقعية للوصفة الغجرية, حيث تعتبر ميديلين وضواحيها أكبر تجمع في العالم للأشخاص الذين يعانون داء الألزهايمر الوراثي. ويعاني 5000 عضو من25 عائلة ممتدة من داء الألزهايمر المبكر الذي يبدأ عادة قبل عمر الخمسين، إذا تشكل لديهم مثوى(4) لنسخة شاذة لجين معين. وتنتشر جينات داء الألزهايمر المبكر بشكل وراثة سائدة(5), فيكفي إصابة أحد الأبوين لظهور المرض عند الأبناء. ومع أن هذا النمط يشكل1% فقط من 27 مليون حالة بالعالم مدونة عام 2006, إلا أن علامات المرض في الدماغ تبدو مماثلة لتلك عند الشكل المتأخر الأكثر شيوعاً والذي لا يظهر فيه المرض إلا بعد الـ 65 من العمر. وقد جذب إمكان ظهور المرض في أُسَرِ ميديلين انتباه العلماء والشركات الدوائية الذين يسعون إلى تطبيق منهج جديد في الأبحاث وذلك باختبار الأدوية على المرضى قبل ظهور علامات العتاهة. لقد فشل في السنوات الأخيرة عدد من الأدوية المرشحة لعلاج الحالات الخفيفة أو المتوسطة من داء الألزهايمر. ويعتقد الباحثون أن معظم أعراض الداء - من تراكم الپروتينات الشاذة أو فقدان الخلايا أو الدارات - يبدأ قبل ظهور فقدان الذاكرة بوقت طويل. وقد أكدت التقانات الجديدة هذا الإدراك المتنامي من خلال إمكان رصد هذا المرض لسنوات قبل ظهور الأعراض. وعلى ذلك، فإن البدء بالعلاج خلال سنوات تطور المرض مع بقاء الذاكرة سليمة, يؤدي إلى زيادة نسبة نجاحه. وهكذا، فهناك تحول نحو محاور البحث بداء الألزهايمر نحو السيطرة على المرض قبل ظهور الأعراض, ليس بالأدوية فقط بل بتغيير نمط الحياة الذي من شأنه أن يكون أكثر أمانا وأقل تكلفة من تناول الدواء لمدة10 أو 20 سنة. بداية مبكرة(**) تقف أُسر داء الألزهايمر الكولومبية بالطليعة للأبحاث الوقائية. بدأ <F.لوپيرا>, وهو طبيب الأعصاب الذي كان قبل 28 سنة أول من قابل الأسر التي اكتُشف فيما بعد أنها تحمل طفرة الپييزا(6)Paisa, بالاتصال بمئات الأفراد الأصحاء من تلك الأسر. فقد كان يرغب في معرفة استعدادهم للمشاركة في دراسة أحد الأدوية الذي يهدف لإزالة أو إيقاف تراكم شظايا پروتين سام تدعى پپتيدات البيتا أميلويدamyloid-betapeptides التي تُتلف الخلايا الدماغية بمرحلة مبكرة من المرض. ويقول<لوپيرا>: «إن المساهمة المقدمة من تلك الأسر قد تلقي الكثير من الضوء على العلاج والوقاية من داء الألزهايمر بشكليه المبكر والمتأخر حدوثهما.» [أرقام داء الألزهايمر] الطوفان القادم(***)    مع تقدم عمر السكان في الولايات المتحدة الأمريكية؛ وكذا بسائر دول العالم؛ فإن عدد الحالات الجديدة لداء الألزهايمر سيرتفع بشدة؛ حيث تزداد نسبته مع تقدم العمر. ويُقدّر عدد كبار السن في الولايات المتحدة في عام 2010 بـ39 مليون نسمة، وسيتضاعف العدد ليصل إلى 89 مليون نسمة في عام 2050. كان المخطط لهذه الدراسة أن تبدأ عام 2011 كجزء من جهود أوسع تدعى مبادرة الوقاية من الألزهايمر(7) (API), وفيها يتلقى أفراد الأسر الحاملين لهذه الطفرة بعمر الأربعين علاجا مضادا للأميلويد (دواءً أو لقاحا) سبق اختبار سلامته عند مرضى الألزهايمر. وبدأت المباحثات لإرسال سيكلوترون(8)cyclotron تتشارك فيه مجموعة من مستشفيات ميديلين لصنع معقبات الفاعلية المشعة radioactive tracers اللازمة لدراسة الصور التي ستكشف ما إذا كان الدواء يحول دون تراكم الأميلويد. ستقيّم هذه الدراسة قدرة العلاج على إيقاف أو تأخير التطور الحتمي الصامت لهذا المرض, إذا تم إعطاؤه سبع سنوات قبل العمر الوسطي لظهور هذا المرض عند أفراد الأسر الحاملين للجين. وقد خطط المصممون للدراسة الكولومبية لمعرفة فائدة التحري عن الواسمات البيولوجية(9)biomarkers النوعية لداء الألزهايمر عند قياس فاعلية الأدوية المُختبرة, إضافة إلى اختبار أدوية محددة. ووجود واسمات بيولوجية موثوقة يسمح للأطباء والباحثين في مجال الأدوية بتقييم نجاح العلاج بشكل أسرع نسبيا وذلك من خلال قياس التغيرات في هذه المعايير الصامتة بدلا من انتظار حدوث الأعراض الظاهرة. وتخطط المبادرة API لإجراء تجارب مشابهة على عينة من الولايات المتحدة مكونة من حاملي نسختي الجين المتحول genevariant APOE4 التي ترفع احتمال التعرض لداء الألزهايمر لكنها لا تضمن الإصابة به. وفي حــــال نجــــاح ذلـــك، ستخــدم المبادرة API كنموذج لصنع الواسمات البيولوجية اللازمة لأبحاث الوقاية من داء الألزهايمر. ويتطلب إثبات نجاح دواء للوقاية من مرض معين, وقتــا أطول وتكلفــة أكثر من تأكيد فاعليته عند المرضى المصابين به. «ولن تستثمر شركات الأدوية في تجارب وقائية طويلة بمواد غير مثبتة الفاعلية» كما لاحظت <M.كاريو>, [كبيرة مديري العلاقات الطبية والعلمية برابطة داء الألزهايمر]. 100 عام في البحث(****) 1906 : كان المعالج النفسي الألماني <ألويس ألزهايمر>(10) هو أول من وصف اللويحاتplaques خارج الخلايا والتجمعات المتشابكة tangles في العصبونات التي تميز هذا المرض اعتمادا على تشريح الدماغ. بعد خمسين عاما: اعتبر فقدان الذاكرة والأعراض الأخرى للهرم أنها ناجمة عن التقدم الطبيعي للعمر. الستينات :  توثقت العلاقة بين تراجع الإدراك وعدد اللويحات والتجمعات المتشابكة في الدماغ. الثمانينات : بدأ الباحثون بكشف أسس الكيمياء الحيوية لتشكيل اللويحات والتجمعات المتشابكة. التسعينات :  حددت اكتشافات عدة العوامل الجينية وراء هذا المرض، كما ظهرت في الأسواق أول أدوية لتحسين الأعراض. الألفينات :  تمكن العلماء من تتبع مسار المرض من خلال التصوير وعينات السائل الدماغي الشوكي. وفشلت أدوية عدة في التجارب السريرية؛ مما دفع الكثيرين إلى الوصول إلى فكرة الحاجة إلى علاج مبكر. [الأدوية في الوقت الحاضر] بعض الفرج، ولكن ليس كافيا(*****)    تعالج الأدوية الراهنة أعراض نقص الإدراك فقط دون أن تؤثر في آلية تطور المرض، وتُحدث تأثيرها لفترة محدودة فقط تتراوح بين أشهر وسنوات قلائل. صنف الدواء : مثبطات إنزيم الأستيل كولين إستريز (مثل دونيپزيل donepezil وگالانتامينgalantamine) مفعول الدواء : يضبط عمل إنزيم الأستايل كولين إستريز؛ مما يرفع تركيز مادة الأستايل كولين بالدماغ. وتُحسِّن هذه الزيادة من الإدراك والمزاج العام والسلوك؛ ومن ثم تتحسن الوظائف اليومية. صنف الدواء : معاكسات مستقبلات NMDA (دواء واحد: ميمانتين memantine) مفعول الدواء : يساعد على ضبط نشاط الگلوتاميت glutamate المفرط، وهي المادة الكيميائية التي تؤدي إلى موت العصبونات من خلال الارتباط بها. ولا يتدخل الدواء في تراكم الآفات الخلوية التي تؤدي إلى تطور المرض. ومع توفر مجموعة من الواسمات البيولوجية, تستطيع شركات الأدوية أن تفحص مستوى الأميلويد أو أي واسم بيولوجي بالطريقة نفسها التي يفحص بها الطبيب مستوى الكوليسترول بالدم لقياس فيما إذا كانت الستاتينات(11) تساعد على الــوقـــايـــة من أمــــراض القــلــب. ويقــــول<M.E.ريمان> [المدير التنفيذي لمعهد بانر الألزهايمر في فينكس الذي أطلق المبادرة API مع زميله<N.P.تاريوت>]: «يجب أن نتقدم بأدوية ما قبل ظهور الأعراض, وإلا فإننا سوف نخسر جيلا بأكمله.» ويشكل التحدي الأكبر للأبحاث الوقائية صعوبة مقارنة حدوث آثار جانبية حتمية من الأدوية باحتمال فائدة هذه الأدوية عند مريض لا يعاني أية أعراض. بل وأكثر من ذلك، لا أحد يستطيع التنبؤ بأن الأدوية الفاعلة في الوقاية من داء الألزهايمر المبكر ستكون فاعلة عند مريض لا توجد لديه طفرة جينية لحدوث المرض المبكر. ولكن الحــاجة الماسة إلى إيجاد علاجات جديدة - مع إغراء الحصول على دواء يتيح جني بضعة بلايين من الدولارات - أعطت دفعا قويا باتجاه استراتيجيات الوقاية. وقد عقد اجتماع تنظيمي للمبادرة API في الشهر1/2010 ضم تسع عشرة شركة دوائية وشركات تقانة حيوية من الولايات المتحدة وأوروبا, عقد في فندق مطار فينكس لمناقشة إمكانية تشكيل شراكة غير تنافسية بين المؤسسات الأكاديمية والصناعية تتعاون في إجراء دراسات سريرية وتتشارك النتائج بحرية. ومع أن ثمة علاجات لداء الألزهايمر, ولكنها تفعل القليل من ناحية تأخير تطور المرض. وتلتقي الحاجة إلى علاج معدل للمرض مع حاجة ملحة إليه من قبل للمرضى. ويتوقع الإحصائيون أن انتشار هذا المرض سيتضاعف أربع مرات خلال منتصف القرن الحالي ليصل إلى107 مليون مصاب. وإن إيجاد علاج يؤخر ظهور المرض ولو لخمس سنوات سيقلل عدد وفياته إلى النصف. [التطور باتجاه الوقاية] أدوات جديدة تكشف علامات مبكرة صامتة(******)   تبدأ عملية تطور المرض الكامنة في داء الألزهايمر (الأسفل) قبل ظهور أعراضه بسنوات. ويمكن للباحثين في الوقت الراهن تعقب ذلك عند المرضى بأدوات - تشمل تصوير الدماغ وفحص السائل الدماغي الشوكي (أقصى اليسار) - وهذه الأدوات تراقب الواسمات البيولوجية المتعلقة بداء الألزهايمر, وهي تغييرات بيولوجية تحدث عادة في سياق المرض (مثل زيادة مستويات الپروتينات السامة). ويأمل الباحثون في يوم ما بأن يحدد فحص الواسمات البيولوجية البدء المبكر للمرض، ومن ثَمّ فإن الشروع في العلاج في هذه المرحلة قد يؤخر أو يمنع ظهور العتاهة. تراكم الأميلويد 5 - 20 سنة قبل التشخيص عتاهة الألزهايمر   يتجمع في المراكــز الدماغيـــة المســؤولة عـن تشـكيل الذاكرة الحديثة وبوقت مبكر من المرض شظايا پروتينية تدعى بيتا أميلويد, فينجم عن تراكم الأميلويد - وهو واسم بيولوجي يمكن التحري عنه من خلال وجود اللويحات - تخرب المشابك synapses الواصلة بين العصبونات (انظر التفاصيل).   يعيق الأميلويد الإشارات الكيميائية (النواقل العصبية) من الوصول إلى المستقبلات بالعصبونات المستقبلة. ويمكن التقاط تراكم الأميلويد بعدة طرق من التصوير العصبي تشمل تصوير انبعاث الپوزيترون المقطعي پت(PET(12, الذي يتحرى الفاعلية الإشعاعية لمركب پتسبرگ B- التصويري الذي يرتبط بالأميلويد بشكل نوعي. كما يمكن استخدام السائل الدماغي الشوكي لعيار الواسم البيولوجي الأميلويدي. تقفنيات الواسم البيولوجى تراكم تاو Tau 1 - 5 سنوات قبل التشخيص   يبدأ الپروتين تاو الموجود داخل الخلايا العصبية بإساءة التصرف قبل ظهور أعراض كافية لتشخيص داء الألزهايمر. في الحالة الطبيعية, يساعد پروتين تاو على الحفاظ على هيكلة الأنابيب الدقيقة (ميكروتيبول microtubules) الضرورية للعمل الصحيح للعصبونات. أما في حالة المرض, فتتراكم مركبات فوسفورية على الپروتينات تاو (انظر التفاصيل) ومن ثم تنفصل عن الأنابيب الدقيقة. تمضي هذه الأنابيب قدما بالتفكك الأمر الذي يؤدي إلى تراكم التاو, مشكلا معقدات تتدخل بالعمل الخلوي. يمكن لعينة من السائل الدماغي الشوكي أن تتحرى عن هذه العملية. ضمور الدماغ 1 - 3 سنوات قبل التشخيص    تبدأ الخلايا بالموت مع تطور عملية المرض ويلاحظ المريض والأسرة وجود هفوات بالذاكرة وعناصر الإدراك الأخرى. ويؤدي موت الخلايا لضمور الدماغ بالأماكن المسؤولة عن الذاكرة (تلفيف الحصين hippocampus) ووظائف الدماغ العلوية (قشرة المخ), وبالتالي يمكن متابعتها من خلال تصوير الدماغ بالرنين المغنطيسي الذي يقيس حجم الدماغ. و بالنهاية يتسارع هذا الضمور ليشمل أماكن عديدة من الدماغ. داخل رأسك(*******) لقد اعتبرت تجارب الوقاية من داء الألزهايمر المستندة إلى الواسمات البيـــولوجية ضـــربـــــا مــن الخيـــال لمـــــدة قريبة لا تتجاوز خمس سنوات. ويمكن لتــلــــك المســــاعي أن تـثـمـــر الآن, بســـبب تطـــــور وســـائـــل التصـــوير ولتقـــانـــات الأخـــرى بـالعالم، بحيــــث يمكننــــا متــــابعــــة الـــواســـمات البيـــولوجية لكشــف الطبيــــعــــة الأصـليــــة للمرض. وقـــد تأسست مبادرة التصوير العصبي لداء الألزهايمر (ADNI)(13) منذ عام 2004 في الولايـــات المتحــدة, وهي عبـــارة عن تعاون بين شـــركـــات الأدويــــــة والمؤســــســـات التعليمية والمعاهد العالمية للصحة (NIH), لتطوير طــــرق أفضــل لتقييــم فاعلية الأدوية المختبرة عند المرضى المصابين بهذا الداء الأمر الذي سرعان ما تطور للبحث عما يحدث في الفترة السابقة على التشخيص الفعلي. وبتاريخ21/1/2010، صدر تقرير مثير للاهتمـام يتعلق بالتطور في هذا المجال أعــده <R.C.جاك> [رئيس مجموعة دراسة الواسمات البيولوجية بالتصوير بالرنين المغنطيسي (MRI)(14) التابعة للمبادرةADNI] يصف فيه نموذجا لتطور المرض وربط ذلك بواسمات بيولوجية يبدو أنها قادرة على تتبع هذا الإمراض. وقد عرض <جاك> النتائج التي توصل إليها في هذا المجال على الوِب في الندوة الزفروم(15)Alzforum. في تلك الندوة على الوِب, لاحظ <جاك> أن قياس الواسمات البيولوجية أظهر أن فاعلية المرض تبدأ قبل سنوات من ظهور أعراضه، التي تمكننا من تشخيصه. خلال هذه الفترة المقدرة من خمس إلى عشرين سنة، يبدأ نوع معين من پپتيد الأميلويد بالتراكم خارج الخلايا الدماغية فيخرب المشابك synapses، وهي نقاط الوصل بين العصبونات (اليورونات) neurons. ويمكن لجزيء تتبع مشع (مثل مركب پتسبرگ بالتصوير (PIB)B-, أن يرتبط بالأميلويد في دماغ المريض ثم تصويره بتقانة التصوير پت PET (راسم انبعاث الپوزيترون(16)). وقد أظهر هذا التصوير أن عملية التراكم تبدأ بشكل واضح قبل ظهور الأعراض. لاحقا, وقبل الوصول إلى التشخيص, تبدأ پروتينات تدعى تاو tau, وهي پروتينات تساعد على توفير دعم هيكلي للعصبونات, بالانفصال عن السقالات الخليوية(17) وتتكتل في تجمعات متشابكة, تعيث فسادا داخل الخلايا. ويمكن التحري عن تراكم پروتين تاو من خلال فحص السائل الدماغي الشوكي. ويمكن تحري انخفاض نسبة بيتا أميلويد بهذا الاختبار, ويحدث هذا الانخفاض عندما يزال هذا الپپتيد من السائل الدماغي الشوكي ليشكل ترسبات في الدماغ. ويشكل نقص مستوى بيتا أميلويد مع زيادة پروتين تاو بالسائل الدماغي الشوكي علامة قوية على تقدم فاعلية المرض. قبل ظهور داء الألزهايمر بسنة لأربع سنوات، تبدأ حالة تسمى الضعف الإدراكي البسيط(18) (MCI), وتتميز هذه الحالة بمجموعة من الأعراض تتراوح بين فجوات في الذاكرة إلى ضعف باتخاذ القرارات. ويمكن للضعف الإدراكي MCI أنينجم عن أسباب أخرى غير داء الألزهايمر، ولكن في الحالات السابقة لداء الألزهايمر تكون الأعراض ناجمة عن موت أو تلف عصبونات في مناطق محددة من الدماغ، ويتسارع هذا الضياع مع الوقت. (وغالبا ما تطور الحالة إلى داء الألزهايمر, إذا كان اضطراب الذاكرة هو العرض البدئي). ويمكن تتبع هذه الحالة تصويريا بمرنان الدماغ الحجمي VolumetricMRI الذي يقيس ضمور الدماغ الناجم عن موت العصبونات . تتم مراقبة تتابع الأحداث بما في ذلك بداية تراكم الأميلويد واضطراب استقلاب(19) الخلايا, بأحد أشكال تقانة پت PET بالفورودوكسي گلوكوز-پت(20) الذي يقدر الحالة الاستقلابية للعصبونات. [حالة العلاج] لماذا تأخر العلاج؟(********)    سيلاقي أي دواء يوقف أو يؤخر التطور الفعلي لداء الألزهايمر، إقبالا شديدا و فوريا، ويمكن أن تفوق مبيعاته، مبيعات الپروزاكprozac أو الليپيتورlipitor. وسبب عدم توفر مثل هذا الدواء في الأسواق، هو أن الباحثين مازالوا يحاولون فهم كيف يمكنهم تغيير الآليات الأصلية للمرض التي تحدث العتاهة.    وتشكل الأدوية التي تمنع تراكم الأميلويد مثالا على ذلك, وهناك دراسات عدة بمراحل مختلفة لأدوية يمكنها أن تمنع تراكم الأميلويد أو تحرض إزالته، ولكن حتى الآن إن جميع دراسات أضداد الأميلويد قد باءت بالفشل. (الجدول بالأسفل يعرض قائمة بالأصناف الرئيسية لأدوية الألزهايمر قيد التطوير). ويتساءل بعض الباحثين فيما إذا كان الاهتمام بالموضوع على بعض الآليات المتعلقة بهذا الاضطراب قليل. و من بين مئات الأدوية قيد التطوير هناك أدوية واعدة موجهة للپروتين تاو المخرب للخلايا. وهناك أدوية تهدف إلى إيقاف الالتهاب، أو زيادة عمل المتقدرات mitochondria، أو زيادة مستوى الأنسولين بالمخ، أو تأمين الحماية للعصبونات. آخر فشل رفيع المستوى كان لدواء يدعى ديميبونDimebon وهو دواء استهدف الأميلويد. وأخيرا قد يكون لإشراك عدة عناصر لإبطاء أو إيقاف داء الألزهايمر، كما هو الحال بحالات السرطان أو الإيدز، هو الحل المناسب. أدوية قيد الدراسة آلية عمل هذه الأدوية مثبطات الأنزيمات التي تنتج بيتا أميلويد هذه المثبطات تعوق أو تعدل من عمل الأنزيمات التي تقطع پروتينا كبيرا (پروتين طليعة الأميلويد) بطريقة تطلق پپتيدات البيتا أميلويد. لقاحات أو أضداد تزيل البيتا - أميلويد هي لقاحات تحرض الجسم على إنتاج أضداد تتحد بالأميلويد وتزيله من الدماغ. ولكن لسوء الحظ، أنتج كل من اللقاحات والأضداد آثار جانبية متفاوتة الخطورة عند بعض المرضى. معوقات تجمع البيتا أميلويد وهي عناصر تمنع شظايا الأميلويد من التكتل وبالتالي تمنع تلف الدماغ. أضداد معقدات تاو تسلك هذه العناصر مناهج عدة، مع قلة عددها لمقارنة بتلك التي تستهدف مسار الأميلويد، مثل إعاقة إنتاج السموم من الپروتين تاو أو تمنع تجمعه بمعقدات. الواقيات العصبية استراتيجيات متعددة تهدف إلى دعم الكيمياء الطبيعية للدماغ لتعزز صحة العصبونات. إحدى هذه الطرق هي نقل جين إلى الدماغ للبدء بإنتاج مواد واقعية. ولكن هل تتحسن حالة المريض؟(*********) واستخدام الواسمات البيولوجية كأساس للأبحاث السريرية الوقائية كان بمثابة تحدٍ للشركات الدوائية وللمشرعين – الأمر الذي شكل عائقا للمضي قدما بالمبادرةAPI والجهود الوقائية الأخرى. ولكي نحصل على موافقة لدواءٍ الألزهايمر, علينا أن نثبت أن هذا الدواء يحسن حالة الإدراك لدى المريض (في الذاكرة أو اللغة أو التدابير المتعلقة بذلك) أكثر من الأدوية الغفل placebo. وإذا لوحظ في البحث الوقائي واسم بيولوجي بدلا من الأعراض، يتعين على الباحثين أن يتأكدوا من أن الإجراءات تنذر بأن الشخص قيد الدراسة هو عرضة للعتاهة. فمثلا، لا يعرف الباحثون بعد ما إذا كان التغيير بنسبة البيتا أميلويد سوف يقي من العتاهة, وذلك مع أن حجم الأدلة الكبير يقترح إسهام البيتا أميلويد بتطور المرض. وفي الحقيقة، لم تستطع دراسة مبكرة عن البيتا أميلويد, إثبات تحسن الإدراك عند بعض المرضى الذين تم خفض نسبة هذا الپپتيـــد لديهم. ويقول<R.كاتز> [مدير قسم المستحضرات العصبية بإدارة الغذاء والدواء]: «نحن قلقون من أن الدواء الذي لدينا يؤثر في الواسمات البيولوجية من دون أن يغير من الحالة السريرية للمريض؛ أي إن المرض يستمر بالتقدم من دون الحصول على أي تحسن لدى المريض». وقد يكون من المناسب تعديل منهج الأبحاث السريرية بإدراج الواسمات البيولوجية فيها، وبدلا من ذلك محاولة إثبات أن تخفيض نسبة الأميلويد أو أي واسم بيولوجي آخر يُحسِّنُ حالة مرضى الضعف الإدراكي MCI أو المرضى المشخصين حديثا بالألزهايمر. ويقول <كاتز>: «برأيي إن أحسن طريقة لتحقيق ذلك هي الشروع مع المرضى عند بداية ظهور الأعراض لديهم.» ويؤكد الباحثون في الدراسة الكولومبية الوقائية أنهم قادرون على استخدام الواسمات البيولوجية لتحري التغييرات الطفيفة بالذاكرة ومن ثمّ طمأنة  <كاتز>.ويستشهد <ريمان> بدراسة لمجموعته قد تخفف من قلق المنظمين. وفي هذه الدراسة, بينت المجموعة أن لدى حاملين الجين المغاير APOE4 تراجعا في أداء الذاكرة بالاختبارات النفسية لسنوات عدة قبل ملاحظة العجز الإدراكي. وهذا يعني أنه يمكن لتطبيق الاختبارات الإدراكية جنبا إلى جنب مع الواسمات البيولوجية في التجارب الوقائية، أن يدلنا على ما إذا كان التوقع بتجنب العتاهة آخذ بالتحسن بانخفاض مستوى الأميلويد على سبيل المثال. ولكن <كاتز> مازال بحاجة إلى إقناع، فهو يقول: «ما الدليل على أن هؤلاء المرضى الذين تراجعت حالتهم الإدراكية, سوف يصابون فعلا بداء الألزهايمر؟» وبالفعل تحاول بعض الشركات تحقيق فهم أفضل لكيفية استخدام الواسمات البيولوجية. وقد شرعت شركة بريستول ماير سكويب(21) في أخذ عينات من السائل الدماغي الشوكي عند المرضى بالضعف الإدراكيMCI، وذلك كمحاولة للتنبؤ بالحالات التي يمكن أن تتطور إلى داء الألزهايمر. وتتأهل الحالات التي يظهر لديها انخفاض بمستوى البيتا أميلويد مع ارتفاع التاو، للمشاركة بدراسة دواء يحصر أنزيماً يدعى گاما سيكريتاز gammasecretase, يشترك في إنتاج پپتيد بيتا أميلويد. ويقول <V.كوريك> [المدير الطبي للأبحاث العلمية السريرية العالمية في شركة بريستول ماير سكويب]: «إن انعدام وجود الواسمات البيولوجية المرتبطة بالفيزيولوجيا المرضية لداء الألزهايمر, يمنعك من الدخول بالذراع العلاجي بدراستنا.» والقدرة على استهداف المرضى فقط المعرضين لأن يشخصوا بداء الألزهايمر, تُيسِّر تقييم فاعلية الدواء. وستكون النتائج أقل وضوحا إذا تضمنت الدراسة مشاركين أقل احتمالا بالإصابة بهذا الداء. ويضيف <كوريك>: «باستشراف المستقبل، ربما يمكننا الشروع في دراسة الأدوية في وقت أبكر خلال المرحلة قبل السريرية». لقد أدى غياب الأدوية الفعالة إلى قيام بعض الباحثين والأطباء بسبر مدى فائدة الحمية الغذائية مع التمارين الرياضية والذهنية كخطوات وقائية. حانوت الإدراك(**********) لقد عملت عائلات الألزهايمر الكولومبية بمركز المبادرة API كمصدر إلهام لمنهج وقائي مبتكر آخر، حيث قام عالم الأعصاب <S.K.كوسيك>، الذي عمل مع العائلات الكولومبية لقرابة العشرين عاما وساعد على تحديد طفرة پييزا, في العام الماضي بتأسيس مايدعى «حانوت الإدراك» في حي سانتا باربرا السكني بكاليفورينا. وكان <كوسيك> هو الذي رتب الاجتماع المحوري في ميدلين لضم <لوپيرا> والأسر الكولومبية إلى المبادرةAPI. يعتبر حانوت الإدراك، الذي عُرف سابقا بمركز اللياقة الأدراكية والعلاجات المبتكرة(CFIT(22 ملاذا للذين لديهم شكاوى بسيطة بالذاكرة التي تسبق في بعض الأحيان الظهور الكامل لداء الألزهايمر، وللقلقين على صحتهم؛ حيث يذهبون إلى مبنى مشابه لمباني منطقة البحر الأبيض المتوسط، للحصول على نصيحة مبينة على أفضل الأدلة المتوافرة, حول تغيير نمط الحياة لدرء شبح العتاهة أو للتأقلم معها بشكل أفضل إذا حدثت. طبيب الأعصاب <F.لوپيرا> (يؤشر بإصبعه اليسرى) هو الذي أنشأ قواعد الرعاية لأكبر تجمع بالعالم للعائلات التي لديها الشكل الوراثي لمرض الألزهايمر في عيادة بميدلين، كولومبيا. عمل المنهج العلاجي الذي وضعه <لوپيرا> وزملاؤه بالمجتمعات المحلية، على إلهام فكرة «حانوت الإدراك» في سانتا بربارا (إلى اليمين)، الذي يدخل العملاء فيه ضمن برامج رياضية وأنشطة أخرى تهدف إلى الحد من خطر حدوث العتاهة. حصل <كوسيك> على فكرة المركز CFIT منCasa Neurociencias وهي عيادة خارجية أقل فخامة وتقع بالقرب من المستشفى المركزي بميدلين, حيث أمضى ساعات عديدة يعمل مع <لوپيرا>؛ وفيها يقطع مرضى الألزهايمر المصابون بطفرة پييزا مع دستات من أفراد عائلتهم أحيانا, رحلة طويلة بالحافلة من الريف لقضاء يوم فسحة خارج العيادة, لتسهيل التواصل بين الفريق الطبي وأفراد عائلة المرضى. ويقول  <كوسيك>: «كان من اللافت للنظر توافر جانب الرعاية والخدمات المساعدة في نظام طبي غير متطور» وقد قارن  <كوسيك> خلال رحلاته الجو المريح بالكفاءة السريرة المتوافرة في كلية الطب بجامعة هارڤرد, حيث أسهم بإنشاء عيادة اضطرابات الذاكرة في المستشفىBrigham and Women’sHospital قبل أن ينتقل إلى جامعة كاليفورنيا بسانتا باربرا عام 2004. ويقول <كوسيك>: «لقد أصبت بالإحباط من حقيقة قدوم الناس إلى العيادة, فنقول: نعم يبدو هذا الألزهايمر, ثم وداعا»، ويتابع: «كنا نتابعهم كل ستة أشهر من دون أن نتمكن من عمل أي شيء سوى تدوين تدهور حالتهم.» جمع المركزCFITالطابع غير الرسمي للعيادة CasaNeurociencias مع التوصيات المتعلقة بنمط الحياة المستمدة من مجموعة الأدلة العلمية التي مازالت قيد التطور والمستقاة من الأبحاث الوبائية أو الأبحاث على الحيوانات, وهي تشير إلى أن السلوكيات المختلفة قد تساعد على الإدراك. وتتبع الوبائيون مجموعات محددة لتحديد فيما إذا كان لممارسة الرياضة أو الحمية أو عدد كبير من الأنشطة الأخرى أي دور بتقليل خطر حدوث داء الألزهايمر, مع أن ثمة حاجة إلى دراسات أكثر صرامة للوصول إلى استنتاجات واضحة. يُعطى عميل (لا تستخدم كلمة مريض أبدًا) بعد إجراء تقييم فيزيائي ونفسي، مجموعة من التوصيات الشخصية التي يمكن أن تحتوي على اعتماد حمية غذائية متوسطية (تناول دهون صحية والكثير من الفاكهة والخضار) والالتزام بممارسة التمارين الرياضية والألعاب الذهنية على الإنترنت. ويشارك المركز في بعض الفعاليات التي لم تصبح بعد ممارسة معتادة في أماكن مثل عيادة الذاكرة التابعة لجامعة هارڤرد. وإقرارا بحقيقة الدخول في عصر جديد يحتاج فيه المرضى إلى تحكم أكثر في الرعاية الطبية, تعمل المعالِجة النفسية الإدراكية <T.كيدلاند> كالربانnavigator لتوجه الناس عبر خضم المعلومات الطبية على الإنترنت. وتعرض <كيدلاند> على جدار قاعة المحاضرات المظلمة متصفحا الوِب بشكل مضخم, حيث تأخذ العميل صفحة وراء صفحة عبر الدراسات الحديثة والتجارب السريرية المتعلقة بالكركم أو المكملات الغذائية الأخرى التي يُزعم أنها تحمي الخلايا الدماغية، شارحة مدى قوة الأدلة المتعلقة بهذه المادة أو تلك. ويقوم المركزCFIT بممارسة مثيرة للجدل وهي تنسيق اختبار الجين المغاير APOE4. ويُجرى هذا الاختبار بعد التشاور مع العميل عن الآثار المترتبة على معرفة النتائج: وتعني إيجابية الاختبار إمكان أن يحمل الأولاد والأخوة الجين نفسه، ومن ثمّ زيادة احتمال تعرضهم للمرض. وفي حين أن المجموعات الطبية لا تشجع هذا الاختبار, لأن معرفة نوع الجين لا تنبئ بإمكان الإصابة بداء الألزهايمر بشكل يقيني إضافة إلى انعدام وجود علاج فعال له. وينكر <كوسيك>، الذي أسهم بكتابة الأبحاث المبكرة عن الأثر السُّمّي للپروتين تاو, أنه صار «طبيبا شعبيا»hot tubphysician يروج الأفكار السطحية. ويؤكد أن مختبراته في جامعة كاليفورنيا بسانتا باربرا مازالت تجري دراسات على الپروتين تاو وأبحاثا في العلوم البيولوجية الأساسية الدقيقة الأخرى. ويهدف المركز CFIT إلى ملء الفجوة إلى أن تستطيع المبادرة API أو بعض المشاريع الأخرى إيجاد دواء أو غير ذلك من التدابير المؤكدة الفاعلية. ويعلق <كوسيك>: «ولا تشكل الحلول التي لدينا أفضل حل، ولكن لانعلم متى سيصل الدواء الذي سيعالج هذا المرض بالطريقة نفسها التي يعالج فيها الپينسيلين العدوى (الإخماج)؛ وأعتقد أنه من اللامسؤولية بمكان الادعاء بوجود علاج قادم خلال السنوات الخمس أو العشر القادمة؛ لأنني لا أعتقد أننا نعرف ذلك.» وفي السنوات القادمة, ستتلقى مقاربة المركز CFIT للوقاية مزيدا من التدقيق في الأبحاث السريرية الممولة من قبل الحكومة والمصممة لمعرفة فيما إذا كان بوسع الحمية الغذائية والتمارين الرياضية تأخير حدوث المرض، كانت الأدلة الوبائية مجرد مصادفة إحصائية. ويبقى سؤال كبير يتعلق بنمط الحياة وهو ما إذا كان للتدخلات تأثيرات مختلفة عند الناس بأدمغة طبيعية عمن لديهم تغيرات متعلقة بالألزهايمر. «ويمكن لبعض هذه التدخلات أن تقلل من الخطورة, ولكن إذا كانت لديك الجينات, ومجموعة كبيرة من الأميلويد ستكون هذه التدخلات أقل قدرة على إبطاء تطور المرض, لذلك من المهم اختبار هذه الأفكار باستخدام الواسمات البيولوجية لمعرفة ما إذا كانت فعالة حقا»، وذلك على حد قول<R.سپيرلنگ>[الأستاذة المساعدة بالأمراض العصبية في جامعة هارڤرد]. وفي نهاية المطاف, يمكن لتقانة التصوير PET أو البزل القطنيlumbar puncture أن تحدد فيما إذا كان للزيتون وجبن الماعز واستخدام بساط المشي لمدة نصف ساعة يوميا أن يحافظ على الإدراك أم إنها مجرد أضغاث أحلام, وإذا ثبتت فائدة الواسمات البيولوجية, فيمكن للأبحاث البيولوجية والسلوكية أن تجتمع أخيرا بطريقة علمية للوقاية من الألزهايمر.   مراجع للاستزادة The Alzheimer's Project: Momentum in Science. Based on the HBO documentary. John Hoffman and Susan Froemke, with Susan K. Golant. Public Affairs Books, New York. 2009. The Alzheimer's Solution: How Today's Care Is Failing Millions and How We Can Do Better. Kenneth S. Kosik and Ellen Clegg. Prometheus Books. 2010. Gabrielle Strobel of Alzforum led a discussion on January 21 about disease-tracking "biomarkers" with a number of leading researchers:www.alzforum.org/res/for/ journal/detail.asp?livelD=179 (*)ALZHEIMER’S: FORESTALLING THE DARKNESSنانظر: «إيقاف داء الألزهايمر»، مجلة العلوم ، العددان (2006) 9/8، ص 38، «داء الألزهايمر»، العددان (2001) 4/3، ص 38. (**)An Early Start (***) THE COMING FLOOD (****) 100 Years Of Research (*****) Some Relief, But Not Enough (******)NEW TOOLS DETECT SILENT EARLY SIGNS (*******) Inside Your Head (********) WHY TREATMENTS LAG (*********)But Does the Patient Get Better? (**********)A Cognitive Shop (1) dementia (2) Gabriel Garcia Marquez (3) One Hundred Years of Solitude (4) harbor (5) dominant genetic trait (6) طفرة في أحد الجينات موجودة لدى أفراد العائلات المذكورة، وقد سميت كذلك نسبة إلى شعوب تلك المنطقة. (7) Alzheimer?s Prevention Initiative (8) مُسرِّع جسيمات صغيرة. (9) مؤشرات مقيسة مثل تركيز پروتين معين يتغير تركيزها بتطور أو تراجع المرض. (10) Alois Alzheimer (11) statin (12) positron-emission tomography (13) the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (14) magnetic resonance imaging (15) Alzforum الزوفروم: تجمع يضم رواد البحث في داء الألزهايمر لتبادل الأفكار حوله، ويعتبر مستودعا للمعلومات البحثية وأهم مصدر معلومات للصحفيين حول هذا الداء في كل مكان، وقد أسهم في تأسيس الزوفروم<J.كينوشيتا> وهو محرر سابق لدى مجلة ساينتفيك أمريكان. (16) positron-emission tomography (17) the cell’s scaffolding (18) Mild Cognitive Impairment (19) عملية التمثيل الغذائي. (20) fluorodeoxyglucose-PET (21) Bristol-Myers Squibb (22) Cognitive Fitness & Innovative Therapies